Новости из мира РНК.

Группа исследователей, работающая в Департаменте медицинской генетики Пекинского института педиатрии под руководством профессора Fang Song, сообщила о расшифровке одно из механизмов развития спинальной мышечной дистрофии (Qu Y. J., Bai J. L., Cao Y. Y., Zhang W. H., Wang H., Jin Y. W., Song F. A rare variant (c.863G > T) in exon 7 of SMN1 disrupts mRNA splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. // Eur. J. Hum. Genet. – 2015. doi: 10.1038/ejhg.2015.213). Это заболевание относится к аутосомно-рецессивным нервномышечным патологиям, встречается с частотой 1 на 10000 живых новорожденных и является одной из ведущих генетических причин младенческой смертности. На сегодняшний момент существует представление о том, что причиной развития данного заболевания является делеция или иная мутация, нарушающая работу гена SMN1. Почему именно этот ген? Да потому что его белковые продукты ответственны за выживание мотонейронов, как раз таки и иннервирующих мышцы (акроним SMN1 происходит от англ. survival motor neuron 1).

Конечно же, существует множество экспериментальных и клинических работ, посвященных этой проблеме: от популяционных исследований носительства рецессивной аллели до расшифровки механизмов развития болезни. Интересующимся читателям можно порекомендовать ряд аналитических обзоров по данной теме, например, работу Arthur Burghes и Christine Beattie “Spinal muscular atrophy: why do low levels of survival motor neuron protein make motor neurons sick?” (Nature Reviews Neuroscience – 2009. – Vol. 10. – P. 597-609. doi:10.1038/nrn2670).

Так вот, в работе команды Fang Song показано, что довольно редкий вариант единичной нуклеотидной замены c.863G > T в экзоне 7 гена SMN1 приводит к утрате этого экзона во время сплайсинга соответствующей мРНК. Сайт полиморфизма приходится на цис-регуляторную последовательность в экзоне 7 и однонуклеотидная замена в нем нарушает связывание с молекулой РНК белка Tra2b1 (но не hnRNP A1) – важного регулятора сплайсинга. По мнению авторов, это и приводит к фатальным последствиям. А вот в это верится с трудом, так как система сплайсинга обладает высокой устойчивостью к действию помех. Один из механизмов поддержания такой устойчивости – высокое разнообразие белковых факторов сплайсинга и, более важно, вырожденность сайтов распознавания, используемых такими факторами (один и тот же белковый фактор сплайсинга может распознавать не один вариант, а целое семейство близких по последовательности сайтов). Однако в работе почему-то этот момент обходится стороной, хотя было бы интересно узнать мнение авторов на сей счет.